Mutasyon kavramı özellikle yeni tip Koronavirüs’ün pandemiye dönüşmesinden sonra kamuoyunda tartışılmaya başlandı. Özellikle komplo teorilerinden nemalanan kimi çevreler ve medya kuruluşları bilgi kirliliğinin artmasında büyük bir rol oynuyor. Bu yüzden kamuoyu doğru, güvenilir, bilimsel bilgilerden her geçen gün biraz daha uzaklaşıyor. Bu durumun önüne geçmek için güncel bilimsel bilgileri kavramak kilit bir noktaya oturuyor.
Başlamadan Önce: Santral Dogma
DNA (deoksiribonükleik asit) genetik bilginin aktarılmasını sağlayan en önemli moleküllerden biridir. Saçımızın şekli, göz rengimiz ve diğer birçok özelliğimiz DNA’mız sayesinde oluşur. Genlerde bulunan Adenin (A), Guanin (G), Sitozin (C) ve Timin (T) bazlarının farklı kombinasyonlarıyla oldukça çeşitli proteinler sentezlenir. Genlerden protein oluşumuna giden yolağa ‘Santral Dogma’ denilmektedir. Santral Dogma kabulüne göre DNA’daki 3 nükleotitten oluşan şifreler (A, G, C ve T bazlarından oluşan parçalar) mesajcı RNA’lara (mRNA) aktarılır. Diğer bir deyişle genlerdeki bilgiler mRNA’ya yazılmış olur (transkripsiyon). Daha sonra mRNA’lar hücre çekirdeğinden çıkarak ribozomlarla birlikte bir yapı oluştururlar. Taşıyıcı RNA’ların (tRNA) mRNA’lardaki 3’lü dizileri okuyarak aminoasit zincirleri sentezlenir (translasyon). Oluşan zincirler çeşitli değişimlerden geçerek (posttranslasyonel modifikasyon) fonksiyonel protein haline gelirler.1W. S. Klug, Concepts of Genetics. San Francisco, CA: Pearson Education, 2009.
Mutasyon Nedir?
Mutasyon, canlıların genetik yapısında meydana gelen kimi zaman dış etmenlere (ör; UV, radyasyon…) kimi zamansa metabolik hatalara bağlı değişimlerdir.2S. S. Mader, M. Windelspecht, ve A. Cognato, Biology, 11. Baskı. McGraw-Hill, 2013. Mutasyonlar meydana geldikleri bölgeye ve etkilerine göre sınıflandırılmaktadır. Genel olarak üç ana gruptan bahsedilebilir: kromozomal mutasyonlar, kopya sayısı mutasyonları ve nokta mutasyonlar. Kromozomal mutasyonlar tıpkı tanımından da anlaşılabildiği gibi kromozom düzeyinde meydana gelir. Örneğin hücre bölünmesi sırasında kromozomlar bir parçasını kaybedebilir (silinme, yani deletion), yeni bir parça kazanabilir ya da ilgili kromozomdan hata sonucu bir kopya daha oluşabilir.2S. S. Mader, M. Windelspecht, ve A. Cognato, Biology, 11. Baskı. McGraw-Hill, 2013. Nitekim Down sendromu 21. kromozomun iki kopya yerine üç kopya olmasından dolayı ortaya çıkmaktadır. Kopya sayısı mutasyonları ise genomda bulunan tekrarlı dizilerin sayısındaki değişimle meydana gelir. Genlerimizde üçlü olarak tekrar eden diziler mevcuttur. İnsanlarda dördüncü kromozomda art arda tekrarlayan CAG (sitozin-adenin-guanin) dizisi bulunur. Bu dizilerin mutasyonlar nedeniyle 40 defadan fazla tekrarlaması sinir sistemi hastalıklarından biri olan Huntington hastalığına yol açar.3F. O. Walker, “Huntington’s disease”, Lancet, c. 369, Sayı: 9557. Elsevier, ss. 218–228, 20-Oca-2007.
Son olarak da gen düzeyinde nükleotitlerin değişmesi sonucu meydana gelen nokta mutasyonlar bulunmaktadır. Virüsler herhangi bir kromozom içermediklerinden nokta mutasyonlar ve onların etkileri COVID-19 virüsünün mutasyonunu daha iyi anlayabilmek için bu maddeyi daha detaylı olarak incelemek yararlı olacaktır.
Nokta Mutasyonlar
Nokta mutasyonlar sessiz (silent), anlamsız (nonsense), yanlış anlam (missense) ve çerçeve kayması (frameshift) mutasyonları olmak üzere dörde ayrılırlar. Aminoasit zincirinde herhangi bir değişikliğe neden olmayan değişimler belirsiz mutasyon olarak adlandırılır. Bu mutasyon sonucunda gendeki nükleotit değişse de sentezlenen genlerde bulunan A, G, C ve T bazlarından oluşan her üçlü nükleotit dizisi aynı aminoasiti kodlar. Anlamsız mutasyonlar, protein moleküllerinin eksik olarak sentezlenmesine neden olurlar çünkü bu mutasyon sonucunda mRNA’da durdurucu kodon oluşur (Adenin-Urasil-Guanin). Mutasyon sonucu, oluşan protein yapısı değişiyorsa bu “yanlış anlam” mutasyonu olarak adlandırılır. Bunun yanı sıra ilgili gene yeni bir aminoasitin eklenmesi veya silinmesi, kodonların okunma yapısını değiştirerek çerçeve kayması mutasyonuna neden olur. Farklı üçlü kombinasyonlar aynı aminoasiti kodlayabilir.1W. S. Klug, Concepts of Genetics. San Francisco, CA: Pearson Education, 2009.
Mutasyonlar Her Zaman Zararlı Mıdır?
Mutasyonlar genel kanının aksine zararlı olmaktan çok nötr etkiye sahipler. Yani çoğunlukla herhangi bir değişime neden olmuyorlar.4M. Kimura, “Evolutionary Rate at the Molecular Level”, Nature, c. 217, ss. 624–626, 1968. Ayrıca canlılarda mutasyonların düzeltilmesi için çeşitli mekanizmalar bulunuyor. Örneğin bakterilerdeki DNA polimeraz III enzimi mutasyonları büyük bir doğruluk oranıyla (%99) tespit edip gerekli düzeltmeleri yapıyor. Bu sayede 1/105 olan mutasyon oranı 10 milyonda bire kadar düşüyor. İlginç bir şekilde pandemiye sebep olan SARS-CoV-2 virüsünde de hata düzeltme mekanizması bulunuyor. Böylelikle grip virüsünden dahi daha az oranda mutasyona uğruyor.5F. Robson vd., “Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting”, Mol. Cell, c. 79, Sayı: 5, ss. 710–727, 2020.
Koronavirüs Mutasyonu
Geçtiğimiz aylarda İngiltere’de ortaya çıkan SARS-CoV-2 B.1.1.7 varyantı, dünya genelinde bir panik havası yarattı. Önlemleri alma konusunda oldukça geç kalan Türkiye dahi İngiltere’ye olan uçak seferlerini durdurdu. Peki, yaratılan bu panik havası ne kadar doğruydu? Bu soruyu güvenilir kaynaklardan toplanan bilgilerle tekrardan gözden geçirelim.
SARS-CoV-2 yaklaşık olarak 30 bin nüklotit uzunluğunda bir genoma sahip. Genomun görece küçük bir kısmı spike proteini, protein kılıf gibi yapısal molekülleri sentezliyor. Şu ana kadar 7 farklı Koronavirüs soy hattı tespit edildi.6J. Chowdhury, S. Scarr, ve J. Wardell, “How the novel coronavirus has evolved”, 2020. [Çevrimiçi]. Kaynak: https://graphics.reuters.com/HEALTH-CORONAVIRUS/EVOLUTION/yxmpjqkdzvr/. Hatta bunlardan atasal olana (Çin’de tespit edilen ilk virüs) nerdeyse hiç rastlanmıyor. Bunun yanı sıra SARS-CoV-2 her ay ortalama olarak 1-2 mutasyon biriktirmeye devam ediyor.7E. V. Andrew Rambaut, Nick Loman, Oliver Pybus, Wendy Barclay, Jeff Barrett, Alesandro Carabelli, Tom Connor, Tom Peacock, David L Robertson, “Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations”. [Çevrimiçi]. Kaynak: https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563.
Spike proteini ayrı bir önem arz ediyor çünkü virüs bu protein vasıtasıyla insan hücrelerine bağlanıp genetik materyalini aktarıyor.8Y. Huang, C. Yang, X. feng Xu, W. Xu, ve S. wen Liu, “Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19”, Acta Pharmacologica Sinica, c. 41, Sayı: 9. Springer Nature, ss. 1141–1149, 01-Eyl-2020. B.1.1.7 hattında 14 tane protein dizilimini değiştiren 3 adet silinme mutasyonu gerçekleşti. Bu nedenle spike proteinini kodlayan gende meydana gelen herhangi bir mutasyon bilim insanlarının dikkatini çekiyor. Nitekim B.1.1.7 varyantında meydana gelen bir mutasyon (N501Y: spike proteinin 501. pozisyonunda asparajin aminoasitinin tirozin dönüşmesi) spike geninde yer alıyor. Fakat aynı zamanda bu durum virüsün diğer metabolik olaylarını etkilemiyor, yani bağışıklık sistemi hala virüsleri tanıyacak konumda bulunuyor. Bunun yanı sıra farelerde yapılan bir çalışma, mutant virüslerin kandaki antikorlardan kaçabilse de ikincil bağışıklıkta görev yapan B hücreleri tarafından yakalandığını ortaya koydu.9W. E. Purtha, T. F. Tedder, S. Johnson, D. Bhattacharya, ve M. S. Diamond, “Memory B cells, but not long-lived plasma cells, possess antigen specificities for viral escape mutants”, J. Exp. Med., c. 208, Sayı: 13, ss. 2599–2606, 2011. Hatta B hücrelerinin mutantları daha verimli bir şekilde tespit ettiği de biliniyor.
Önem taşıyan diğer bir noktaysa geliştirilen aşıların mutant Koronavirüs’e karşı etkili olup olmayacağı. Daha önceden yine spike proteininin 614. bölgesinde meydana gelen D614G mutasyonunun (aspartat –> glisin) aşıların etkisini azaltacağı düşünülmüştü ama Ekim 2020’de yapılan bir çalışmada böyle bir etkinin olmadığı ortaya çıktı.10J. A. Plante vd., “Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”, Nature, Sayı: Eylül 2020 Tabii yine de her ihtimale karşı önlemlerin alınması gerekiyor.
Sonuç
Mutasyon, insan dahil her türün evrimsel hikâyesini derinden etkileyen biyolojik bir olgudur. Kimi zaman ölümcül hastalıklara yol açarken kimi zamansa canlıların yaşadıkları çevreye olan uyumunu arttırır ve çoğunlukla da bir değişime neden olmaz. Dolayısıyla etkileri geniş bir çerçevede ele alınmalıdır. Nitekim İngiltere’de ortaya çıkan mutasyonun etkisini anlamak için araştırmalar tüm hızıyla devam ediyor.
Şu ana kadar eldeki bilgiler bu mutantın aşıları etkisiz hale getireceğini söylemiyor. Hatta böyle olsa dahi aşının çok kısa bir sürede güncellenebileceği Uğur Şahin (BionTech) tarafından belirtiliyor. Bu noktada önemli olan yalanlara, abartılara kapılmadan bilimsel temellerden hareketle gelişmeleri değerlendirmektir.
Notlar:
[1] W. S. Klug, Concepts of Genetics. San Francisco, CA: Pearson Education, 2009.
[2] S. S. Mader, M. Windelspecht, ve A. Cognato, Biology, 11. Baskı. McGraw-Hill, 2013.
[3] F. O. Walker, “Huntington’s disease”, Lancet, c. 369, Sayı: 9557. Elsevier, ss. 218–228, 20-Oca-2007.
[4] M. Kimura, “Evolutionary Rate at the Molecular Level”, Nature, c. 217, ss. 624–626, 1968.
[5] F. Robson vd., “Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting”, Mol. Cell, c. 79, Sayı: 5, ss. 710–727, 2020.
[6] J. Chowdhury, S. Scarr, ve J. Wardell, “How the novel coronavirus has evolved”, 2020. [Çevrimiçi]. Kaynak: https://graphics.reuters.com/HEALTH-CORONAVIRUS/EVOLUTION/yxmpjqkdzvr/.
[7] E. V. Andrew Rambaut, Nick Loman, Oliver Pybus, Wendy Barclay, Jeff Barrett, Alesandro Carabelli, Tom Connor, Tom Peacock, David L Robertson, “Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations”. [Çevrimiçi]. Kaynak: https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563.
[8] Y. Huang, C. Yang, X. feng Xu, W. Xu, ve S. wen Liu, “Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19”, Acta Pharmacologica Sinica, c. 41, Sayı: 9. Springer Nature, ss. 1141–1149, 01-Eyl-2020.
[9] W. E. Purtha, T. F. Tedder, S. Johnson, D. Bhattacharya, ve M. S. Diamond, “Memory B cells, but not long-lived plasma cells, possess antigen specificities for viral escape mutants”, J. Exp. Med., c. 208, Sayı: 13, ss. 2599–2606, 2011.
[10] J. A. Plante vd., “Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness”, Nature, Sayı: Eylül 2020
